澳门科技大学医学部精准再生医学研究中心潘星华教授和谭广亨讲座教授联同南方医科大学基础医学院、珠江医院和南方医院的研究人员组成研究团队在肝细胞癌（HCC）研究领域取得重大突破。
该研究基于HCC小样本单细胞核测序发现和鉴定了10种不同的肝细胞亚群及其不同的分子图谱和癌症演进风险，继而以较大样本的群体细胞测序进行了初步验证；并设计了一个新的分位数评分整合方案，有效整合了多个形式各异的独立队列大样本转录组数据，结合机器学习，建立了疾病诊疗模型；还提出了基于分子调控机制的一个肝癌分型新方案，预测出不同亚型的敏感性药物。这一研究成功揭示了肝癌发生的新机制、新靶点和新分型，为肝癌的早期诊断和治疗提供了新的理论依据。这一研究成果近日在国际权威学术期刊 Advanced Science (先进科学杂志，影响因数14.3，1区)发表“Deciphering the Oncogenic Landscape of Hepatocytes Through Integrated Single-Nucleus and Bulk RNA-Seq of Hepatocellular Carcinoma”。
揭示肝癌发生新机制，破解治疗难题
肝癌是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因，因其早期症状不明显，晚期阶段治疗选择有限，易复发转移，预后不理想
，临床诊疗面临巨大挑战。近年基因组学研究的前沿成果和技术为肝癌的防治带来了新的希望。伴随这一趋势，群体细胞转录组测序(bRNA-seq)提供了癌症组织的总体转录组谱，但往往掩盖了不同细胞亚群的基因特征。单细胞转录组测序(scRNA-seq)在单细胞的解析度水准解析每个细胞独立的转录组资讯，精准反应细胞水准的功能异质性。但是由于肝细胞较大而且脆弱，以往的全细胞scRNA-seq往往自动富集其他肝微环境细胞,
而剔除了绝大部分肝实质细胞即肝细胞本身，所以迄今对肝细胞本身异质性的理解极为缺乏。单细胞核转录组测序(snRNA-seq)能无偏倚地捕获样本中的所有细胞核，从而更准确地反映各种组织的天然细胞类型组成，有助于解析肝细胞包括肝癌细胞的内在特征。该研究结合snRNA-seq和bRNA-seq对77例HCC患者样本进行了癌症发生和分子调控的综合分析，发现了关键细胞亚群、基因和通路，鉴定了一系列新的诊断治疗靶点。研究人员又开发了一种基于分位数的评分方法，有效整合了29个肝癌伫列数据集的4192个样品的转录组资讯，构建了HCC的分位元数分布模型（QDM），验证和拓展了实验结果。在此基础上，该研究还从分子网路水准重新定义了3类HCC：代谢型HCC、炎症型HCC和基质型HCC，清晰地阐明了它们的临床特征，并筛选各类HCC的优先候选治疗药物。
影响与重要性
肝癌是全人类特别是亚裔生命健康的重要威胁。研究采用前沿单细胞实验技术和人工智慧数据分析手段阐明不同肝细胞亚型及其在HCC中的分子特征和功能作用及其与临床指标的相关性。利用这些亚型的特征，该研究基于多中心数据集开发了HCC的高性能诊断模型，并确定了与疾病相关的潜在生物标志物。该研究提供了迄今为止最全面的人类肝癌转录组资源，并建立了基于肝细胞亚型和调控网路的新型分类系统。这些进展为进一步探索肝癌发生机制和制定肝癌治疗策略提供了扎实的科学依据和独创性的见解。
关于研究团队
研究由澳门科技大学和南方医科大学的研究团队共同完成，得到了国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金，澳门科技大学教师研究基金及澳门科技发展基金等多个项目的支援。澳门科技大学医学部精准再生医学研究中心团队谭广亨总监、陈严助理总监和潘星华教授领衔，本文由潘星华教授担任首席通讯作者。
有关研究论文，可浏览https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202412944
